Clemons sufrió un derrame cerebral el 12 de junio de 2011. Fue sometido a dos operaciones, tras las cuales fue declarado en una situación estable. Según la revista Rolling Stone, en los primeros días tras la operación había mostrado signos de recuperación. Sin embargo, Clemons falleció el 18 de junio de 2011 a consecuencia de complicaciones causadas por el accidente cerebrovascular.
Tras su muerte, Springsteen escribió sobre Clemons: «Clarence vivió una vida maravillosa. Llevaba en su interior el amor por las personas que le querían. Creó una extensa y maravillosa familia. Amó su saxofón, amó a sus seguidores y dio todo lo que tenía cada noche que salía al escenario. Su pérdida es incalculable y nos sentimos honrados y agradecidos de haberlo conocido y de haber tenido la oportunidad de estar con él durante casi cuarenta años. Fue mi gran amigo, mi compañero y con Clarence a mi lado, mi banda y yo fuimos capaces de contar una historia mucho más profunda que la que simplemente contenía nuestra música. Su vida, su memoria y su amor vivirán en esa historia y en nuestra banda».
Tras su muerte, Springsteen decidió continuar ofreciendo giras con la E Street Band, sustituyendo a Clemons por su sobrino Jake Clemons y por una sección de vientos. Las últimas aportaciones de Clemons a canciones de Springsteen fueron incluidas de forma póstuma en los álbumes Wrecking Ball y High Hopes.